Лектин, связывающий маннозу (MBL2). Выявление мутации G161A (Gly54Asp)

Автоматическое секвенирование ДНК.

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Специальной подготовки не требуется.

Название гена - MBL2

OMIM +154545

Локализация гена на хромосоме - 10q21.1

Функция гена

Ген MBL2 кодирует маннозсвязывающий лектин (МСЛ), белок семейства коллектинов, секретируемый клетками печени и являющийся компонентом врождённого иммунного ответа.

Генетический маркер G161A

Участок ДНК в составе первого экзона гена MBL2, в котором происходит замена гуанина (G) на аденин (А) в позиции 161, называется генетическим маркером G161A. Если в данной позиции находится гуанин (G), такой вариант гена обозначается как А (основной аллель), а если аденин (А) - В-вариант (минорный аллель).

В результате данной замены в позиции 54 аминокислотной последовательности белка (в ее N-терминальном домене) аминокислота глицин замещается аспарагиновую кислоту (Gly54Asp).

Возможные генотипы

1. А/А
2. А/В
3. В/В

Встречаемость в популяции

Встречаемость В-аллеля в европейской популяции составляет 13 %.

Ассоциация маркера с заболеваниями

1. Инфекционные заболевания

До 10 % людей имеет предрасположенность к инфекционным заболеваниям из-за недостаточности важной составляющей системы врождённого иммунитета - маннозсвязывающего лектина (МСЛ). Он синтезируется в печени и состоит из четырех доменов: N-концевого домена (богатого цистеином), коллагеноподобного домена, С-концевого домена (связывающегося с углеводами) и соединяющего последние два домена участка - домена "шеи".

МСЛ способен связываться с сахарами на поверхности микроорганизмов, распознавая углеводы маннозу и N-ацетилглюкозамин. Таким образом запускается один из основных путей активации системы комплемента - лектиновый путь, который способствует удалению патогенов с помощью комплементопосредованного фагоцитоза.

В реакции участвуют белки, действующие вместе для уничтожения бактерий и других антигенов. МСЛ циркулирует в крови в неактивной форме. Когда он активирован, он приводит в движение цепную реакцию, конечные продукты которой способны уничтожать бактерии и другие антигены (вирусы, грибы).

Уровень МСЛ на 96 % определяется генетическими факторами. Его дефицит может возникнуть в результате одного или нескольких изменений в гене MBL2, состоящем из четырех экзонов, каждый из которых кодирует определенный домен белка МСЛ. Участок ДНК в составе первого экзона гена MBL2, где гуанин (G) заменяется на аденин (А) в позиции 161, называется генетическим маркером G161A. Если в данной позиции находится гуанин (G), такой вариант гена обозначается как А (основной аллель), а если аденин (А) - В-вариант (минорный аллель).

В результате данной замены в позиции 54 аминокислотной последовательности белка (в ее N-терминальном домене) аминокислота глицин замещается на аспарагиновую кислоту (Gly54Asp) и нарушается вторичная структура белка МСЛ, что препятствует его секреции гепатоцитами. Клинико-лабораторным проявлением данного нарушения является снижение концентрации белка МСЛ в сыворотке крови.

При определении частоты гомозигот (например, В/В-генотип) по минорным аллелям гена MBL2 в группах больных иммунодефицитами и здоровых людей были выявлены достоверные различия (оценивалось одновременно три нарушения, которые могут происходить в первом экзоне гена и приводить к снижению концентрации белка). Частоты генотипов составили 8,3 % и 0,8 % соответственно. Исследователи предположили, что лица, гомозиготные по минорным аллелям, предрасположены к частым рецидивирующим инфекциям.

При снижении концентрации и изменении структуры маннозсвязывающего белка в сыворотке увеличивается риск развития тяжелых форм бактериальных и вирусных инфекций у детей и взрослых (пневмонии, отита, сепсиса, хронической диареи), повышается восприимчивость к гепатитам В и С, ВИЧ, характерно затяжное течение инфекционно-воспалительных заболеваний с рецидивами.

От концентрации МСЛ в сыворотке крови зависит не только чувствительность к различным инфекциям, но и предрасположенность к аутоиммунным (в частности, системной красной волчанке), метаболическим и сердечно-сосудистым заболеваниям (для пациентов с минорными аллелями характерно раннее начало заболевания или его более прогрессивное течение).

Также уровень МСЛ в сыворотке крови влияет на заболеваемость и выживаемость пациентов при таком наследственном заболевании, как муковисцидоз.

Выявлена ассоциация полиморфизма по маркеру G161A и развития гестационного сахарного диабета (возникающего на фоне беременности). Пациенткам с генотипом В/В и А/В чаще требуется инсулиновая терапия, и у них, как правило, рождаются младенцы с большим весом.

Наличие аллеля В даже в гетерозиготной форме (генотип А/В) можно рассматривать как фактор риска развития туберкулеза.

Дефицит лектина приводит к недостаточности систем врождённого иммунитета у детей в период от 6 месяцев до 1,5 лет, чем можно объяснить частое развитие у них на фоне несформированного приобретенного иммунитета рецидивирующих ОРЗ, пневмоний и бронхитов, особенно у носителей минорных аллелей гена MBL2.

Выявление нарушений в гене позволит своевременно начать профилактику инфекционных заболеваний, а также, что не менее важно, при наличии клинических симптомов определиться с их причинами.

Интерпретация результатов

Оценка генотипа по маркеру:

• А/А - ассоциирован с нормальным уровнем МСЛ в сыворотке;
• А/В - промежуточный уровень МСЛ;
• В/В - значительно сниженный уровень МСЛ.

Результаты исследования должны интерпретироваться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Генетический маркер входит в исследование:

• Предрасположенность к инфекционным заболеваниям. Недостаточность маннозсвязывающего лектина

• Lee YH, Lee HS, Choi SJ, Ji JD, Song GG. The association between the mannose-binding lectin codon 54 polymorphism and systemic lupus erythematosus: a meta-analysis update. Mol Biol Rep. 2012 May;39(5):5569-74. [PMID: 22183303]

• Shi J, Xie M, Wang JM, Xu YJ, Xiong WN, Liu XS. J HuazhongMannose-binding lectin two gene polymorphisms and tuberculosis susceptibility in Chinese population: a meta-analysis. Univ Sci Technolog Med Sci. 2013 Apr;33(2):166-71. [PMID: 23592124]
• Garred, P., Madsen, H. O., Hofmann, B., Svejgaard, A. Increased frequency of homozygosity of abnormal mannan-binding-protein alleles in patients with suspected immunodeficiency. Lancet 346: 941-943, 1995. [PMID: 7564730]