Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 1 типа. Ген ATXN1

Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа, экспансия триплетных повторов, ген ATXN1, генетическое обследование.

Spinocerebellar ataxia 1 (SCA1), gene ATXN1, expansion of CAG (cytosine-adenine-guanine) triplet repeats.

Название гена

Ген ATXN1.

Локализация гена на хромосоме

Локус 6p23.

Фрагментный анализ гена ATXN1.

Венозную кровь.

1. Не курить в течение 30 минут до исследования.

Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа (СЦА 1) - генетическое аутосомно-доминантное нейродегенеративное прогрессирующее заболевание, вызванное экспансией CAG-триплетных повторов в 8 экзоне гена ATXN1, располагающегося на коротком плече 6 хромосомы и кодирующего белок атаксин-1 (ATX1). В норме участок CAG-повторов прерывается САТ триплетами, кодирующими аминокислоту гистидин. Наличие данных триплетов стабилизирует комплекс тринуклеотидов и не дает увеличиваться количеству CAG-повторов при последующем делении клеток.

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска развития у потомков. Для него характерен феномен анцитипации - увеличение уровня экспансии тринуклеотидных повторов от поколения к поколению. Количество повторов обратно пропорционально коррелирует со временем манифестации заболевания и прямо пропорционально с тяжестью его течения. Феномен анцитипации проявляется сильнее при наследовании мутации в гене ATXN1 от отца.

ATX1 - ядерный белок, который предположительно участвует в транскрипции и процессинге РНК. Появление тринуклеотидной экспансии приводит к образованию аномально длинного белка ATX1 с измененной четвертичной конформацией. Измененный белок агрегируется в клетках ЦНС, что нарушает его функциональную активность. При СЦА1 выявляется дегенерация коры полушарий и дегенерация червя мозжечка и демиелинизация белого вещества мозжечка, дегенерция нижних олив, ядер и поперечных волокон моста мозга. Дебют заболевания обычно приходится на третью или четвертую декаду жизни, реже - на детский и пожилой возраст.

Встречаемость заболевания составляет 1:20000 населения.

Клинические проявления:

- Неврологические:

• поражение центральной нервной системы: атаксия, гиперрефлексия, мышечная спастичность, скандированная речь, дизартрия, дисметрия, гипотония, дистония, атрофия мышц, утрата глубоких мышечных рефлексов, хорея, фасцикуляции;
• сенсорная невропатия: чувство онемения, покалывания, боль в верхних и нижних конечностях;
• офтальмологические: уменьшение скорости саккад, офтальмоплегия, нистагм, атрофия зрительного нерва;
• желудочно-кишечные - дисфагия;
• часто недержание мочи, реже недержание кала.

- Когнитивные расстройства - трудности в запоминании и обучении:

• МРТ головного мозга - мосто-мозжечковая атрофия, атрофия ствола мозга.

В соответствии с международными клиническими рекомендациями, генетическое обследование на спиноцеребеллярную атаксию 1 типа проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного.

• При подозрении на спиноцеребеллярную атаксию;
• для дифференциальной диагностики гиперкинезов и атаксии;
• для дифференциальной диагностики атаксии;
• при когнитивных и нейропсихических нарушениях;
• при выявлении характерных изменений при проведении МРТ исследования головного мозга;
• при раннем выявлении заболевания у родственников;
• планирование семьи.

Генетическое обследование является основным методом подтверждения диагноза и основано на подсчете числа тройных CAG-повторов с помощью метода фрагментного анализа в гене ATXN1. Диагностическая значимость обнаруженного числа CAG-повторов в гене ATXN1 представлена в таблице:

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды, индивидуальных генетических факторов. Для оценки характера наследования у детей и родственников, риска прогрессирования заболевания и назначения лечения рекомендуется получить консультацию специалиста.

• Для получения заключения по результату исследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Невролог, психиатр, врач-генетик.

[06-080] Церулоплазмин

[06-083] Медь в крови

[06-136] Медь в моче

[42-048] Обследования на частые генетические причины мозжечковой атаксии (СЦА 1,2,3,6,7, АФ)

[42-044] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 2 типа (в гене ATXN2)

[42-045] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 3 типа (в гене ATXN3)

[42-046] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 6 типа (в гене CACNA1A)

[42-047] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 7 типа (в гене ATXN7)

[13-060] Диагностика системной красной волчанки

[13-058] Диагностика рассеянного склероза (изоэлектрофокусирование олигоклонального IgG в ликворе и сыворотке)

[13-076] Диагностика паранеопластических энцефалитов (антитела к антигенам белого и серого вещества мозга (Yo-1, Hu, Ri) и мембранному антигену (Ma)

• Paulson HL. The Spinocerebellar Ataxias. Journal of neuro-ophthalmology : the official journal of the North American Neuro-Ophthalmology Society. 2009;29(3):227-237.
• Opal P, Ashizawa T. Spinocerebellar Ataxia Type 1. 1998 Oct 1 [Updated 2017 Jun 22]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018.