Генодиагностика дентаторубро-паллидолюисовой атрофии. Ген ATN1

Дентаторубро-паллидолюисова атрофия (ДРПЛА), ген ATN1, экспансия триплетных повторов, генетическое обследование.

Dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA), gene atrophin 1 (ATN1), expansion of CAG (cytosine-adenine-guanine) triplet repeats.

Название гена

Ген ATN1.

Локализация гена на хромосоме

Локус 12p13.31.

Фрагментный анализ гена ATN1.

Венозную кровь.

1. Не курить в течение 30 минут до исследования.

Дентаторубро-паллидолюисова атрофия (ДРПЛА) - наследственное нейродегенеративное прогрессирующее заболевание, вызванное экспансией CAG-повторов в гене ATN1, располагающегося на длинном плече 12 хромосомы и кодирующего белок атрофин-1 (АТФ1).

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска его развития у потомков. Для ДРПЛА характерен феномен антиципации. Размер экспансии коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания.

Точная функция белка АТФ1 неизвестна. Предполагается, что он является транскрипционным корепрессором. Увеличение количества CAG-повторов в гене ATN1 приводит к образованию аномального токсического белка АТФ1 с удлиненным полиглутаминовым участком. Изменение первичной структуры АТФ1 приводит к дестабилизации молекулы, повышению склонности к агрегации и образованию внутриядерных отложений. Данные отложения не только вызывают апоптоз нейронов, но также нарушают функцию транскрипционных активаторов (TAFII130, CBP), являющихся жизненно важными элементами пластичности нейронов.

Встречаемость заболевания среди населения с европейскими корнями составляет 0,48:100000.

Клинические проявления и признаки:

В детском возрасте:

- мозжечковая атаксия;

- миоклонус и эпилептические припадки (тонические, атонические, клонические или тонико-клонические приступы);

- когнитивные нарушения - снижение исполнительных повседневных функций; деменция;

- нейропсихические нарушения.

У взрослых:

- мозжечковая атаксия;

- хореоатетоз;

- когнитивные нарушения - снижение исполнительных повседневных функций; деменция;

- нейропсихические нарушения;

- Инструментальное обследование - МРТ головного мозга: атрофические изменения в мозжечке и стволе головного мозга (особенно в покрышке моста). У пациентов с длительным течением ДРПЛА с началом во взрослом возрасте на МРТ на Т2-взвешенных изображениях выявляются очаги диффузного повышения МР-сигнала в глубоком белом веществе.

В соответствии с международными клиническими рекомендациями, генетическое обследование на дентаторубро-паллидолюисовую атрофию проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного.

• При подозрении на дентаторубро-паллидолюисовую атрофию;
• при дифференциальной диагностике атаксии;
• при дифференциальной диагностике миоклонуса у детей и хореоатетоза у взрослых;
• при когнитивных и нейропсихических нарушениях;
• при выявлении характерных изменений при проведении МРТ-исследования головного мозга;
• при раннем выявлении заболевания у родственников;
• при планировании семьи.

Генетическое обследование является основным методом подтверждения диагноза и основано на подсчете числа тройных CAG-повторов с помощью метода фрагментного анализа в гене ATN1. Диагностическая значимость обнаруженного числа CAG-повторов в гене ATN1 представлена в таблице:

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды, индивидуальных генетических факторов.

• Для получения заключения по результату исследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Невролог, психиатр, врач-генетик.

[42-053] Генетическое обследование на болезнь Гентингтона в гене HTT

[42-054] Генетическое обследование на гентингтоноподобное заболевание 2 типа в гене JPH3

[42-055] Генетическое обследование на гентингтоноподобное заболевание 4 типа в гене TBP

[42-057] Комплексное обследование на гентингтоноподобные заболевания (ГПЗ2, ГПЗ4, ДРПЛА)

[06-080] Церулоплазмин

[06-083] Медь в крови

[06-136] Медь в моче

[42-048] Обследования на частые генетические причины мозжечковой атаксии (СЦА 1,2,3,6,7, АФ)

[42-043] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 1 типа (в гене ATXN1)

[42-044] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 2 типа (в гене ATXN2)

[42-045] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 3 типа (в гене ATXN3)

[42-046] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 6 типа (в гене CACNA1A)

[42-047] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 7 типа (в гене ATXN7)

• Robert B. Daroff, Bradley's Neurology in Clinical Practice, 2-Volume Set, 7th Edition, Elsevier, 2016.
• Schneider SA, Walker RH, Bhatia KP. The Huntington’s disease-like syndromes: what to consider in patients with a negative Huntington’s disease gene test. Nat Clin Pract Neurol 2007;3:517.