Генодиагностика миотонической дистрофии 1 типа. Ген DMPK

Миотоническая дистрофия 1 типа (МД1), ген DMPK, экспансия триплетных повторов, генетическое обследование.

Myotonic dystrophy type 1 (DM1), gene DMPK, expansion of CTG (cytosine-thymine-guanine) triplet repeats.

Название гена

Ген DMPK.

Локализация гена на хромосоме

Локус 19q13.32.

Фрагментный анализ гена DMPK.

Венозную кровь.

1. Не курить в течение 30 минут до исследования.

Миотоническая дистрофия 1 типа (МД1) - наследственная миотоническая миопатия, ассоциированная со множественными системными нарушениями и вызванная экспансией CTG-повторов в 3'-нетранслируемом участке DMPK гена, расположенного на коротком плече 19-й хромосомы, который кодирует миотонин-протеинкиназу (МПК).

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска его развития у потомков. Для МД1 характерен феномен антиципации. Размер экспансии коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания. При передачи мутантной аллели от матери у потомков наблюдается утяжеление симптоматики.

В норме МПК локализуется в специализированных структурах миоцитов скелетных и сердечных мышц, обеспечивающих внутриклеточную передачу импульса. В основе патогенеза МД1 лежит нарушение регуляции сплайсинга ряда белков из-за аберрации функции CUG-BP и MBNL1, вызванной патологической экспансией CTG-повторов: эффект РНК-токсичности. Белки CUG-BP и MBNL1 обладают высокой аффинностью к экспансионному участку CTG-повторов и накапливаются в так называемых РНК-очагах. В результате этого нарушается транскрипция РНК следующих белков: каналы ионов хлора, рецептор инсулина, тау-белок, ассоциированный с микротрубочками, тропонин Т.

Встречаемость заболевания среди населения с европейскими корнями составляет 1:7000.

Клинические проявления и признаки:

• Мышечные нарушения - дистальная мышечная слабость, миотония (феномен "разогрева").
• Офтальмологические нарушения - задняя субкапсулярная катаракта.
• Кардиальные нарушения - нарушение сердечной проводимости и ритма, внезапная сердечная смерть.
• Дерматологические нарушения - алопеция, пиломатриксомы и эпителиомы.
• Когнитивные и психические нарушения - небольшое снижение интеллектуальных способностей, депрессия.
• Нарушения желудочно-кишечного тракта - желчнокаменная болезнь, дисфагия, запоры, диареи, псевдообструкция.
• Эндокринологические нарушения - инсулинорезистентность, атрофия яичков, гипотиреоидизм, бесплодие, вторичный паратиреоидизм.
• Легочные нарушения - аспирационная пневмония, торако-диафрагмальная легочная недостаточность.
• Гиперсомния и ночное апноэ.
• Инструментальное обследование - МРТ головного мозга: наличие субкортикальных и перивентрикулярных гиперинтенсивных очагов в головном мозге при проведении МРТ в режиме Т1,Т2 и FLAIR.
• У пациентов с конгенитальной формой МД1 и количеством повторов более 1000 клиническая симптоматика может появляться при рождении или в раннем возрасте. Кроме симптомов, характерных для классической формы МД1, конгенитальная форма МД1 характеризуется также инфантильной гипотонией, дыхательной недостаточностью, серьезным снижением интеллектуальных способностей.

В соответствии с международными клиническими рекомендациями, генетическое обследование на миотоническую дистрофию 1 типа проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного.

• При подозрении на миотоническую дистрофию 1-го типа;
• при дифференциальной диагностике миотонии и мышечной слабости;
• при дифференциальной диагностике миодистрофии;
• при дифференциальной диагностике системных проявлений, ассоциированных с неврологическими симптомами;
• при выявлении характерных изменений при проведении МРТ-исследования головного мозга;
• при раннем выявлении заболевания у родственников;
• при планировании семьи.

Генетическое обследование является основным методом подтверждения диагноза и основано на подсчете числа тройных CTG-повторов с помощью метода фрагментного анализа в гене DMPK. Диагностическая значимость обнаруженного числа CTG-повторов в гене DMPK представлена в таблице:

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды, индивидуальных генетических факторов. Для оценки характера наследования у детей и родственников риска прогрессирования заболевания и назначения лечения рекомендуется получить консультацию специалиста.

• Для получения заключения по результату исследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Невролог, психиатр, врач-генетик.

[06-015] Глюкоза в плазме

[06-064] Калий в сыворотке

[08-033] Паратиреоидный гормон, интактный

[42-052] Генетическое обследование на миотоническую дистрофию 2 типа в гене CNBP

[42-072] Генодиагностика при мышечной дистрофии Дюшенна - Беккера

• Dušanka Savić Pavićević, Jelena Miladinović, Miloš Brkušanin, et al., “Molecular Genetics and Genetic Testing in Myotonic Dystrophy Type 1,” BioMed Research International, vol. 2013, Article ID 391821, 13 pages, 2013.
• Bird TD. Myotonic Dystrophy Type 1. 1999 Sep 17 [Updated 2018 Jul 12]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018.
• Turner C, Hilton-Jones D The myotonic dystrophies: diagnosis and management Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2010;81:358-367.