Генодиагностика миотонической дистрофии 2 типа. Ген CNBP

Миотоническая дистрофия 2 типа (МД2), ген CNBP (ZNF9), экспансия тетрануклеотидного повтора, генетическое обследование.

Myotonic dystrophy type 2 (DM2), gene CNBP (ZNF9), expansion of CCTG (cytosine-cytosine-thymine-guanine) repeats.

Название гена

Ген CNBP (ZNF9).

Локализация гена на хромосоме

Локус 3q21.3.

Фрагментный анализ гена CNBP (ZNF9).

Венозную кровь.

1. Не курить в течение 30 минут до исследования.

Миотоническая дистрофия 2 типа (МД2) - наследственное мультисистемное заболевание, главным клиническим проявлением которого является миотония и мышечная слабость. Причиной развития МД2 является экспансия тетрануклеотидного повтора CCTG в комплексе (TG)n(TCTG)n(CCTG)n в первом интроне гена CNBP (ZNF9), располагающегося на коротком плече 3 хромосомы и кодирующего цинк-пальцевый белок 9 (ЦПБ9).

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска его развития у потомков. Для МД2 нехарактерен феномен антиципации. Размер экспансии не коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания.

ЦПБ9 обнаруживается во многих тканях организма, но обильнее всего в мышечной ткани. Точная функция данного белка неизвестна. Считается, что ЦПБ9 регулирует функцию и активность других генов и необходим для нормального эмбрионального развития. В основе патогенеза МД2 лежит не только нарушение функции белка ЦПБ9, но и эффект РНК-токсичности. Считается, что ряд важных факторов сплайсинга обладает высокой аффинностью к экспансионному участку гена CNBP (ZNF9) и накапливается в так называемых РНК-очагах. Это приводит к нарушению их функции и в свою очередь нарушению сплайсинга белков тропонина Т, рецептора инсулина и каналов ионов хлора.

Количество CCTG-повторов в норме прерывается последовательностями типа TCTG и GCTG. Нужно отметить, что последовательность (TG)n(TCTG)n, граничащая с CCTG-повторами, высокополиморфна и поэтому точное количество CCTG-повторов без проведения секвенирования определить невозможно. Общая длина комплекса (TG)n(TCTG)n(CCTG)n варьируется в норме от 104 до 176 нуклеотидов.

Точная распространенность данного заболевания до сих пор неизвестна в связи с вариабельностью и сглаженностью клинических проявлений. По некоторым оценкам, например, в финно-угорской популяции распространенность МД2 может достигать 1:1830.

Клинические проявления и признаки:

• Мышечные нарушения - слабость в проксимальных мышцах, миотония, боль и скованность.
• Офтальмологические нарушения - задняя субкапсулярная катаракта.
• Кардиальные нарушения - нарушение сердечной проводимости и ритма, внезапная сердечная смерть, кардиомиопатия.
• Эндокринологические нарушения - инсулинорезистентность с развитием сахарного диабета 2 типа, бесплодие.
• Нарушение сна, дневная сонливость, синдром беспокойных ног.
• Нарушения желудочно-кишечного тракта - желчнокаменная болезнь, дисфагия, запоры, диареи, псевдообструкция.
• Инструментальное обследование - МРТ головного мозга: наличие субкортикальных и перивентрикулярных гиперинтенсивных очагов в головном мозге при проведении МРТ в режиме Т1,Т2 и FLAIR.

В соответствии с международными клиническими рекомендациями, генетическое обследование на миотоническую дистрофию 2 типа проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного.

• При подозрении на миотоническую дистрофию 2 типа;
• при дифференциальной диагностике миотонии и мышечной слабости;
• при дифференциальной диагностике гипер-КФК-емии;
• при дифференциальной диагностике нарушения проводимости сердца;
• при выявлении характерных изменений при проведении МРТ-исследования головного мозга;
• при раннем выявлении заболевания у родственников;
• при планировании семьи.

Генетическое обследование является основным методом подтверждения диагноза и основано на подсчете числа тетрануклеотидного повтора CCTG в комплексе (TG)n(TCTG)n(CCTG)n с помощью метода фрагментного анализа в гене CNBP (ZNF9). Диагностическая значимость обнаруженного числа CCTG-повторов в гене CNBP (ZNF9) представлена в таблице:

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды, индивидуальных генетических факторов. Для оценки характера наследования у детей и родственников, риска прогрессирования заболевания и назначения лечения рекомендуется получить консультацию специалиста.

• Для получения заключения по результату исследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Невролог, психиатр, врач-генетик.

[06-015] Глюкоза в плазме

[06-064] Калий в сыворотке

[08-033] Паратиреоидный гормон, интактный

[42-051] Генетическое обследование на миотоническую дистрофию 1 типа в гене DMPK

• Dalton JC, Ranum LPW, Day JW. Myotonic Dystrophy Type 2. 2006 Sep 21 [Updated 2013 Jul 3]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018.
• Turner C, Hilton-Jones D The myotonic dystrophies: diagnosis and management Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2010;81:358-367.
• Meola G, Cardani R. Myotonic dystrophies: An update on clinical aspects, genetic, pathology, and molecular pathomechanisms. Biochim Biophys Acta - Mol Basis Dis 2015;1852:594 - 606.